Topotekan

• schválený k léčbě pokročilých ovariálních nádorů rezistentních na jinou léčbu (sloučeniny platiny, paklitaxel)
• aplikace formou krátkodobé infuze
• probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných druhů nádorů

Irinotekan

• schválený k léčbě metastazujících Ca tlustého střeva a rekta (1996)
• monoterapie, nebo v kombinaci s fluorouracilem a k. folinovou
• probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných nádorů

další CPT-deriváty jsou klinicky zkoušeny (např. u Ca pankreasu)

zkoumá se i jejich možné využití jako antivirózních látek, např. u herpesu, AIDS, a k léčbě psoriázy

Camptotheca acuminata

- dřevina (Nyssaceae), roste v Číně, Tibetu, pěstuje se v USA
- v r. 1966 - izolace chinolonového alkaloidu kamptotecinu (CPT) z kůry a dřeva,
- je obsažen i v listech a plodech
- možnost syntézy v laboratoři
- nové zdroje CPT - Camptotheca lowreyana
- problémy s rozpustností CPT, vysoká toxicita - klinické zkoušení nejdřív pozastaveno
- sodná sůl testována u nádorů GIT
- zájem obnoven (1985), když se zjistilo, že CPT je inhibitorem DNA topoizomerázy I
vznikají zlomy vláken - inhibuje replikaci DNA
- rozvoj semi-syntetických derivátů s menšími nežádoucími účinky

kamptoteciny se stávají druhým nejdůležitějším zdrojem protinádorových látek, dva CPT-deriváty jsou již schváleny k protinádorové léčbě: topotekan, irinotekan

Docetaxel

- podobná chemická struktura jako paklitaxel
- brání dezintegraci mitotického vřeténka, stabilizuje mikrotubulární svazky
- předběžné klinické výsledky – účinnější než paklitaxel
- testování u karcinomů močového měchýře, děložního čípku, plic, a ovarií; maligního melanomu; a non-Hodgkinského lymfomu

probíhá klinické zkoušení taxanů v léčbě kolorektálního karcinomu, metastatických nádorů prsu, a nemalobuněčného nádoru plic

Paklitaxel

aplikace i.v. kvůli kontaktnímu dráždění kůže a sliznic
- schválený k léčbě ovariálních tumorů (FDA,1992)
- k léčbě nádorů prsníku (1994)
- později schválen i k léčbě jiných druhů nádorů
- k léčbě lokalizovaných nádorů prsu (1996), a metastazujících nádorů prsu (1998)

NÚ:
- závažná toxicita, alergické reakce, včetně anafylaxe
- zmírnění projevů pomalou infuzí, premedikace kortikosteroidy a antihistaminiky

špatná rozpustnost paklitaxelu ve vodných roztocích
 přídavek emulgátoru
 časté případy hypersensitivity
 abnormálně nízké počty neutrofilů, které ohrožují pacienta rizikem vzniku infekcí, dají se zmírnit podáváním faktorů stimulujících leukopoézu
 abnormálně nízké počty trombocytů, způsobující těžko kontrolovatelné krvácení
 anémie a bolesti kostí a svalů
 periferní neuropatie

 zábrana zrušení mitotického aparátu během mitózy
 zábrana rozdělení buňky - opačný mechanismus jako vinka-alkaloidy

v r. 1992 – Holton objevil jednodušší semi-syntézu – dnes: komerční vyrábění taxolu
r. 1993 – Holton - úplná syntéza taxolu

další podobné protinádorové látky jsou ve vývoji, výhoda: možnost perorálního podávání

Taxus

úč. látka paklitaxel (taxol) - chemicky izolován začátkem 70-tých let (Wall a Wani)
v r. 1971 stanovena jeho chemická struktura – komplexní sloučenina - diterpenoid
časný skrínink- vykazoval mírné účinky vůči myší leukémii

mechanismus účinku taxanů (taxoidů) odhalila Susan Horowitz – inhibice mitózy vazbou na beta- tubulinové podjednotky (protein), které tvoří mikrotubulární aparát, a tím způsobem inhibice depolymerizace mikrotubulů + tvorba atypických mikrotubulů

Pacifický tis

(Taxus brevifolia)

• plody jsou jediné nejedovaté části rostliny
• ostatní části (hlavně listy a semena) obsahují alkaloidy, které mohou mít po požití letální následky u lidí i zvířat
• útlum NS, !zpomalení až zástava srdce, k smrti může dojít během několika minut (případy otravy koní nebo dobytka)
• v lidovém lékařství se usušený kořen semletý na prášek užíval jako laxativum, antihelmintikum, ve formě obkladů na kožní nádory
• zdroj taxolu

 tichomořský druh T. brevifolia je ohrožen

jiné druhy tisu obsahují taxol v menší míře v jehličí

organická chemie vyřešila problém zdroje - výroba aktivní látky z neúčinné složky jiného druhu - tis červený (Taxus baccata), okrasná dřevina
semi-syntéza z prekurzorů v jehličí

- etopozid je lékem první volby na malobuněčné nádory plic

- k léčbě různých typů nádorů, např. testikulární nádory, které nereagují na jinou th., léčba chorion. karcinomů, Kaposhiho sarkomu, lymfomů a maligních melanomů
NÚ:
- alopecie, nauzea, anorexie, průjem, snížení počtu leukocytů a krevních destiček
- riziko poškození genetické informace, a zvýšené riziko rozvoje leukémie
- alergické reakce
- v testech na zvířatech teratogenní účinky

Podophyllum emodii

obsahuje navíc alkaloid berberin, vázaný ve formě glykosidu – v lidovém léčitelství - léčba horečky (např. u malárie), má i antibiotické účinky

- podofylotoxin – účinek na buňky v mitóze, ale příliš toxický pro využití v chemoterapii, aplikujeme výhradně lokálně

NÚ:
- při topické aplikaci způsobuje podráždění, pálení a záněty
- jako chemoterapeutikum: nauzea, zvracení, horečka, vředovité afekce rtů, průjem, poškození funkce ledvin a nervového systému, záchvaty, křeče
NEUŽÍVÁ SE!, pouze jeho deriváty

Semi-syntetické deriváty podofylotoxinu:
etopozid a tenipozid, méně toxické - lze je užívat jako chemoterapeutika
- etopozid se užívá více
- obě látky blokují buněčný cyklus, a to nejméně na dvou místech
- neinterferují s mikrotubulárním aparátem (narozdíl od podofylotoxinu)
- cytostatický účinek spočívá v inhibici DNA topoizomerázy II
- prekurzory se dnes získávají z Podophyllum emodii z jihovýchodní Asie, hledají se jiné zdroje
- i.v., možnost perorální aplikace

V lidovém léčitelství

se užívaly sušené oddenky Podophyllum peltatum semleté na prášek
jako laxativum, purgativum, případně antihelmintikum. Ve formě obkladů k léčbě bradavic a kožních nádorů, v krémech na granulační tkáně, k léčbě genitálních tumorů (condylomata acuminata), polypů způsobených Papillomaviry (asociovány se zvýšeným rizikem Ca genitálií)

- úč. látky – lignany (volné i ve formě glykosidů):
- podofylotoxin
- peltatin alfa, beta (nejsilnější laxativní úč.)
droga: pryskyřice – získává se extrakcí lihem

Noholist štítnatý

(Podophyllum peltatum L.)
≠ mandragora (Mandragora officinarum)!

- známá jedovatá rostlina – čeleď Berberidaceae, roste v severní Americe
- patří do skupiny b) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující silně účinné látky
dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY
- častá záměna s pokřínem lékařským (Mandragora officinarum – Solanaceae)
(mandragora patří do skupiny a)

Vinorelbin –

semisyntetický

- i.v., možnost perorálního podávání
- terapie nemalobuněčného karcinomu bronchů a Ca prsu (většinou v kombinaci)
- klinicky zkoušen v terapii ovariálního a cervikálního TU, a u nádorů prostaty
- širší protinádorové působení než ostatní vinka-alkaloidy
NÚ:
- průjem, nauzea, alopecie, leukopenie, poruchy funkce periferních nervů


Vindezin

- biologický poločas 24 h
- terapie leukémií, bronchiálního Ca, melanomu
- v kombinaci s jinými cytostatiky – nádory dělohy
NÚ:
- toxicita podobná účinkům vinblastinu

Vinkristin

- biologický poločas 85 h
- účinný hlavně u akutní dětské leukémie, vysoké procento remisí
- další indikace: rhabdomyosarkom, neuroblastom, lymfomy
- v kombinaci s jinými látkami k léčbě Wilmsova tumoru a Burkittova lymfomu


NÚ:
- stejné jako vinblastin
- neurotoxicita (limitujícím faktorem léčby) - poškození periferního NS (z poškození funkce mikrotubulů axonů, důležitých pro transport látek v neuronu), senzorické poruchy
- dechové potíže
- bronchospazmy krátce po aplikaci
- sekundární nádory, zejména pokud je látka podávána v kombinaci s jinými cytostatiky s karcinogenním účinkem
- teratogenní úč. u laboratorních zvířat

Vinblastin

- biologický poločas 24 h
- užíván hlavně k terapii lymfogranulomatózy, lymfocytárního a histiocytárního lymfomu, chorionepiteliomu
- další indikace: u pokročilých testikulárních nádorů, a nádorů prsu, Kaposhiho sarkomu
NÚ:
- alopecie, nauzea, útlum krvetvorby, bolesti hlavy, žaludku, poruchy čití, zácpa, bolestivé afekce rtů
- stupeň poškození funkce kostní dřeně je limitujícím faktorem léčby
- u laboratorních zvířat závažné teratologické účinky

Vinka-alkaloidy

• v současnosti - hlavní rostlinná chemoterapeutika
• chemicky podobná struktura, mírné odlišnosti v úč. na organismus
• u různých typů nádorů
• i.v. podání (cave! paravenózní aplikace! – dráždí tkáně)

- vinkristin - účinný zvláště u akutní dětské leukémie
- vinblastin - hlavně u Hodgkinovy nemoci, předtím považována za letální

• semisyntetické deriváty vindezin a vinorelbin
- stejný mechanizmus účinku (inhibice mitózy v metafáze vazbou na tubulin)

Colchicum sp. div.

Ocún jesenný (Colchicum autumnale)

- patří do skupiny a) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující velmi silně účinné látky
- dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY

“vřeténkový jed“ – vazba na mikrotubuly dělícího vřeténka

Indikace.: antiuratikum
pouze v akutním stadiu!


Katarant růžový (Catharanthus roseus) tzv. “Madagaskarský barvínek“

- patří do skupiny a) obsahující velmi silně účinné látky (Příloha k vyhlášce č. 343/2003 Sb.)

• adstringentní, hemostatické účinky (zástava krvácení), diuretické účinky
• preklinické experimenty -“perorální inzulín”, zatím nepotvrzeno u lidí
– účinnost u myší s leukémií
• víc než 70 různých alkaloidů:
- izolace alkaloidu – vinblastin (vinkaleukoblastin)
- izolace dalšího alkaloidu – vinkristin
- klinické testování (1960) – pacient s Hodgkinovou nemocí vyléčen vinblastinem
- obsahuje také alkaloidy rezerpin a serpentin (trakvilizační úč.)